Wilfred se centra en Ryan (Elijah Wood) y en el perro de su vecina, Wilfred (Jason Gann). Ryan intentara suicidarse en varias ocasiones durante el primer episodio. La vecina de Ryan, Jenna (Fiona Gubelmann), le pide que cuide a Wilfred. Ryan se sorprende al ver a Wilfred como a una persona en un traje de perro, mientras todos ven y oyen a Wilfred como un simple animal.
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